新型コロナウィルス、投薬の組み合わせがハマったかどうかは投薬開始後3日（投薬日含めると4日）以内に確認できるのではないかという話

日本感染症学会様で、新型コロナウィルス感染症の症例が症例報告という形で公開されていることはご存じだろうか？
今回、新型コロナウィルス感染症をもっと詳しく知ろうと考え、この症例報告のうち、5月19日までのもの（223症例うちハマったかどうかを判断できた症例134）を全て読み込み、とりあえずざっくりデータ化し傾向を考察してみたところ、タイトルにある傾向が確認できたため、それについて述べたいと思う。

症例公開という場を設けて下さいました日本感染症学会様、並びに多忙にも関わらず症例を公開して下さいました医師の方々、症例の公開に同意下さいました患者様ならびにご家族の方々に深く御礼申し上げます。また、不幸にも亡くなられた方々のご冥福を、心よりお祈りいたします。

さて、私は医療関係者ではないため、医療として間違っていることを記載している可能性があることを、まずはお断りさせて頂きたい。要は、これから私が述べることを、まずは疑いの目を持って見ていただきたいということである。

次に、私がこれから述べることの基礎となるデータ（症例報告）の特性を、ざっくりではあるが列記しておこうと思う。

1. この症例報告は任意報告であるため、報告例に偏りがある可能性があり、治療で利用する薬剤を統計的に選択する用途には不向きである可能性がある
2. これまで経験したことがない症例の共有のための報告が比較的多い（普通がどうかはわからないが）ように思われる（パターン網羅性が高い可能性）
3. 30歳以上、90歳未満の方の症例が多い（10歳未満：1、10歳代：0、20歳代：5、30歳代：18、40歳代：15、50歳代：21、60歳代：33、70歳代：25、80歳代：23、90歳以上：0）
4. 薬剤は、現在のところファビピラビル、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビルを投与した症例が多い（ファビピラビル：52、シクレソニド：46、ヒドロキシクロロキン：30、ロピナビル・リトナビル：42）
5. 日本人の症例が多い（日本人以外：11）
6. 重症度（最重症時）は、抗ウィルス薬を投与開始するレベルから人工呼吸器管理を行うレベルまでの症例が多い（ECMO管理は除く）（無症候：0、軽症：1、中等症：42、重症：56、重篤：32、他界：10）
7. 男性が多いが女性も少なくはない（男性：91、女性：47、不明：3）

つまり、以下に述べることは、特に3.から7.までの条件に限定される可能性がある。（例えば4.に述べた4つの薬剤以外の薬剤にはあてはまらない可能性がある）

上記の症例を、データとして扱うために、年齢、性別、既往歴などの情報を抜き出してまとめ、治療で用いられた薬を発症日もしくはPCR陽性判明日を基準とした日数をベースに時系列で履歴化した。
さらに投薬による症状の改善を見るために、改善傾向が見られる直前に投与された薬を書き出していったところ、投薬によるものと思われる症状の改善は、投薬開始から3日（開始日も含めると4日）以内に極めて集中しているという傾向があった。これは、投薬開始直後から改善が見られるケースもあれば、投薬開始からしばらくは悪くなり続け、その後に改善するというケースもあり、改善の仕方は一様ではないのだが、改善が見られる場合は3日以内に確認できるという点は共通していたのである。これは、新型コロナウィルス感染症に対する治療として、データの特性の中で述べた、日本人で、30歳以上、90歳未満のどの年齢でも、ファビピラビル、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビルのどの薬剤でも、抗ウィルス薬を投与開始するレベルから人工呼吸器管理を行うレベルまでのどの重症度でも、性別、基礎疾患に関わらず共通しているように思われる。また、症例の中には少ないながらも日本人以外の方の症例も含まれており、同じ基準での考察が可能であったことから、海外の症例を分析することで同様の傾向が確認できるかもしれない。
ただし「投薬によるものと思われる症状の改善」は、症例に記載された文言から私が判断したものであるので、判断の妥当性はこれを読まれた方々によってチェックされるべきである。

ある投薬の組み合わせを開始してから、症状の改善が確認されるまでの日数の分布は以下のようになっている。ほとんどの症例が3日以内に集中していることがお分かりいただけるだろうか。著効したから報告したという症例が多いということを考慮したとしても、それでもなお集中しているように思われる。

日数	0日	1日	2日	3日	4日	5日	6日	7日	8日	9日	10日以上	他界
4薬剤使用ありの症例	19	21	17	10	5	1	2	2	0	1	4	8
4薬剤使用なしの症例	6	10	3	3	2	0	1	0	2	0	0	2

ここからは、「投薬によるものと思われる症状の改善は、投薬から3日（開始日も含めると4日）以内に極めて集中している」ということが正しいことが前提となるが、これがわかると何が言えるかというと、「投薬がハマったかどうかを確認するために4日（開始日も含めると5日）以上様子を見る必要はないのではないか」ということである。
3日以内に投薬を変更してはならないということではないので、その点は誤解しないで頂きたい。

また、「投薬がハマったか」という表現を使っているのは、その直前に投薬を開始した薬剤のみが著効しているとは限らないが症状の改善がみられる、ということを表現したかったためである。

例えば、ある症例では、
Aという方が、1という薬で改善が見られなかったが、2という薬を追加したところ改善した
別の症例では、
Bという方が、2という薬で改善が見られなかったが、1という薬を追加したところ改善した
というようなパターン（もっと複雑なものもある）が、いくつも見受けられる。

だがこれをもって、Aという方の状態には2という薬が著効し、Bという方の状態には1という薬が著効したと言えるだろうか？
恐らくは、それを判断する前に、1と2が何かを補完しあっているのではないかということも、考察する必要があるのではないだろうか？
また、1という薬をやめて2という薬を始めて改善が確認された場合でも、同じような考察が必要になるのではないかと考えている。
このため、投薬の組み合わせを変更し、症状の改善が見られることを「投薬がハマった」と表現することにしたのである。

とにかく、ここで述べたいことは、私が述べていることがもし正しいと確認できた場合には、ある投薬の組み合わせを開始して、症状の改善が確認できないまま3日（開始日も含めると4日）が経過した場合、4日（開始日も含めると5日）目からは異なる投薬の組み合わせ（薬の追加を含む）で治療を行うことを、検討してみて頂けないだろうかということである。

この情報が、新型コロナウィルス感染症治療の一助となれば幸いである。

なお、私がこの検討の際に使用した症例要約などは、日本感染症学会様にお送りしているので、その資料が必要となる場合にはそちらから提供を受けて頂きたい。（資料「①症例毎の投薬のサマリ20200430迄.pdf」もしくは「②投薬が著効した可能性を認める症例20200430迄.pdf」の中の各症例の「発症から改善傾向確認までの間隔」という項目に、私が改善傾向と判断したポイントを記載している）
また、その資料を利用する場合には、各症例報告の著作権が各症例報告の著作者に帰属しているということに留意して頂きたい。

プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、新型コロナウィルスの時を止めるか

　私は医療関係者ではないため、情報に誤りや不正確である部分もあるかと思われる。もしそういった部分に気づかれた方は、コメントにてご一報いただきたい。

　さて、紆余曲折あり、ここに行きついた。
　原理として考えているのは、こちらの記事に「小胞の中が次第に酸性化し、ウィルスのスパイクを介して小胞とウィルスの膜が融合」とある部分について、新型コロナウィルスでも、エンドソームの酸性化を抑制することによりウイルスRNAの細胞質への侵入を遅延させる可能性があるのではないかということである。

　ただし、プロトンポンプ阻害剤は「胃の壁細胞のプロトンポンプに作用し、胃酸の分泌を抑制する薬である」（Wikipedia）（通常はその為に使用する）ため、「胃酸による殺菌作用が抑制される結果、腸内細菌叢の変化を引き起こし小腸の炎症が増強される事が報告されている」（Wikipedia）などの懸念があることに十分注意して頂きたい。
　そのような薬が何故アメリカでは市販されているのか理解できていないのだが、医師による管理が必ず必要となる薬であるという認識である。

　また、遅延効果というのは、つまり感染症を治すためにはほかの薬を利用するか、免疫によりウィルスが排除されるのを待つ必要があるということである。
　その上で、遅延効果があったかということの評価は、遅延効果がなくとも新型コロナウィルス感染症は重症化しないケースがほとんどであることから、そういったケースを除外できる評価基準もしくは評価法でなければ評価ができない。（悪い結果であっても、他の要因の可能性を除外しきれない可能性がある）
　つまり、現時点で闇雲に試すのは百害あって一利なしとなる可能性があり、慎重な判断が求められるということを、まずはご理解いただきたい。

①上記前提を踏まえた上で、まず上で述べた原理についての可能性について述べたいと思う。
　この原理は、プロトンポンプ阻害剤が、その名の通りプロトンポンプを阻害するために利用するものであるが、エンドソームの酸性化もまたプロトンポンプによって行われている（Wikipedia）ため、こちらも阻害するという前提が必須である。
　だが、話はそう単純ではなく、胃酸を産生するプロトンポンプはH+,K+-ATPaseというものであり、エンドソームの酸性化を行うプロトンポンプはV-ATPaseというもので、全く同じものというわけではない。
　そのため、薬の作用がH+,K+-ATPaseに特異的（薬の本来の用途としてもその方が望ましいはずである）であれば、上記の原理は前提が覆り成立しないことになる。

　そのため、この点について情報を蓄積していこうと思う。
　まず、確認できたのは、がんの治療の際にプロトンポンプ阻害剤を使ってV-ATPaseを阻害することで、抗がん剤などの効果を高めることができないかという研究の情報である。
　Influence of the proton pump inhibitor lansoprazole on distribution and activity of doxorubicin in solid tumors
　がんのアルカリ療法

　次に、COPD（慢性閉塞性肺疾患）の急性増悪予防のためにプロトンポンプ阻害薬を利用する研究の情報である。こちらは、エビデンスの強度については別途考察が必要と思われるが、臨床試験が行われており、興味深い結果となっている。
　A new strategy with proton pump inhibitors for the prevention of acute exacerbations in COPD

②次に新型コロナウィルス感染症で評価を行うにあたり、どのような評価が可能かを検討したいと思う。

　まず、以下のようにある集団において、個々人の様々な条件を組み合わせながら、傾向を探るというのは、一つの方法ではあると思う。つまりある集団の中で、プロトンポンプ阻害剤を利用しているグループに、重症者が少ない傾向などがみられるかを確認する方法である。こういった情報を他で見つけられた方がおられたら、コメントにてご一報いただきたい。
　Interest of Proton Pump Inhibitors in Reducing the Occurrence of COVID-19: A Case-Control Study

　上記のようなことは、私には行うチャンスが今のところないので、私は私で公開されているコロナウィルス感染症の症例から、プロトンポンプ阻害剤の処方を受けている方の情報を考察し、何か特徴的な何かがないかを確認し、以下に追加していこうと考えている。もし、プロトンポンプ阻害剤の処方を受けている方の症例を見つけた方がおられたら、コメントにてご一報いただきたい。
【2020/05/24追記】

　現在、日本感染症学会様で公開されている新型コロナウィルス感染症の症例報告を全て読み込んだが、プロトンポンプ阻害剤を常用薬としている方がそうでない方と比べて明確な違いは認められなかった。

　一方、こちらの症例報告では、ヒドロキシクロロキンでの治療に加えて、重症者にはプロトンポンプ阻害剤を投与しており、それが関係しているかどうかは現時点では何とも言えないが、細菌性肺炎の合併で亡くなった方がおられた他は、非常に良い結果となっている。しかしながら、30症例の治療の各詳細が分からないため、この結果を十分に検証することができない。ヒドロキシクロロキンもまたエンドソームの酸性化を抑制する（pHを上昇させる）働きがあり、プロトンポンプ阻害剤との相乗効果を確認できる好例だと思われるだけに、残念である。

なお、エンドソームの酸性化を抑制するということでは、液胞型プロトンポンプ阻害剤というものがあるようなので、そちらの情報も収集していくことを考えている。
【2020/05/24追記】
　確認してみたのだが、液胞型プロトンポンプ阻害剤でこの用途で利用可能に思えるものはなかった。（細胞毒性などの理由）

新型コロナウィルス、肺胞での防御機構を考える

前回、粘液の性質を変えるアイデアを考えていた際には、肺胞には粘膜がないということが考慮できていなかった。（喀痰が肺胞にもあることを考えると問題ないのかもしれないが）
予防の観点で極力穴がないようにしておきたいため、今回は肺胞において新型コロナウィルスに対抗するための方法がないかを検討したいと思う。

そう考えて、肺胞の構造をインターネットで調べていたのだが、肺胞には既に薬で性質の付与を行わなくとも、新型コロナウィルスのエンベロープを破壊する可能性のある分泌物が分泌されていることが分かった。
それは、「肺サーファクタント」というもので、肺胞の内面全体に薄く広がっているものと推定（今のところ私の想像なので、要確認）される。「肺サーファクタント」の成分のほとんどは界面活性剤で、その役割はWikipediaには「表面張力によって肺胞内から空気が虚脱するのを防ぐために、肺を持った動物は、界面活性剤が持つ性質の1つである表面張力を緩和する作用を利用すべく、肺胞内に肺サーファクタントを分泌している」とある。
「肺サーファクタント」の成分のほとんどが界面活性剤なら、肺胞の内側からウィルスが感染しようとした場合、その過程で「肺サーファクタント」を通過しようとした際に、界面活性剤の効果によりエンベロープが破壊され、ウィルスは不活化されるのではないだろうか？
もしくは「肺サーファクタント」が細胞に対して吸着する（私が確認したソース）のと同じように新型コロナウィルスのエンベロープに吸着し、肺胞上皮細胞に対する感染力を失わせているのではないだろうか？（この場合は、「肺サーファクタント」と吸着された新型コロナウィルスが肺胞マクロファージに貪食された場合、新型コロナウィルスが不活化されるのか、逆に肺胞マクロファージが感染されてしまうのか、もしくは肺胞上皮細胞に吸着した「肺サーファクタント」と反発してマクロファージに貪食されず、呼気と共に外に放出されてしまうのか、あるいはそれ以外のことが起こるのかについて確認が必要）
つまり、前々回お話させて頂いた「獲得免疫ができるまでウィルスを食い止める堤防の役目」を、この「肺サーファクタント」が行っていることになるだろうか。（もし不活化までしているとなると、獲得免疫ができるのを待つまでもなく、肺胞からはウィルスがいなくなってしまうかもしれない）

①「肺サーファクタント」は、肺胞の内側全体を覆っているのか（覆っていない部分があるのか）
②「肺サーファクタント」に、新型コロナウィルスのエンベロープを破壊する力はあるのか、もしくは「肺サーファクタント」が細胞に対して吸着する（私が確認したソース）のと同じように新型コロナウィルスのエンベロープに吸着し、肺胞上皮細胞に対する感染力を失わせることができるのか
③「肺サーファクタント」の分泌量は、加齢により低下するのか
上記３点は、専門家に確認しないことには、正しい情報を得ることができないため、まずは何としても確認してみようと思う。
もし、上記がいずれも想定通りなら、「肺サーファクタント」の分泌を促すことで、新型コロナウィルスの肺胞内部からの感染の可能性を、少しでも下げられるかもしれない。（※「肺サーファクタント」は分泌過剰でも問題を起こす可能性（私が確認したソース）があるようなので、必ず医師や薬剤師の管理を受けること）
【2020/04/25追記】「肺サーファクタント」の分泌を促すことが感染の可能性を減らすことにつながらないことについて、末尾に追記したのでご確認頂きたい。
ただし、新型コロナウィルスが、肺胞内部からではなく、例えば血流に乗って肺胞に感染しようとした場合などには、「肺サーファクタント」は役に立たない可能性が高いと思われるため、過信は禁物である。あくまで、可能性のひとつを極力小さくするというイメージになるだろうか。
【2020/04/26追記】

以下のリンクでは、血中の好中球が活性化されることで、肺サーファクタントが不活化されるケースが記載されている。
http://rods777.ddo.jp/~s002/tisiki/surafactant/mechanism1.html

もし、「肺サーファクタント」が年齢により分泌量が減少していくのなら、新型コロナウィルスの致死率が年齢が高くなると高くなるという傾向に、少なからず関与しているのかもしれない。

上記①②③については、専門家から情報が得られ次第ここに追記する予定なので、期待しないで待っていて頂きたい。（今のところ専門家は皆様冗談抜きでお忙しいようで、私ごときの戯言にお付き合いいただくのはなかなかに難しく）

このブログを読まれた方で、もし呼吸器の専門家に確認する機会に恵まれた方がおられたら、是非この件を確認して結果をコメント頂きたい。

【2020/04/21追記】
①について、以下リンクのドキュメント（かなり古い）により、肺胞の内側全体を覆っているようだということが確認できた。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjrs1963/10/11/10_11_581/_pdf/-char/ja
この資料では肺サーファクタントが末梢気道でも分泌されている可能性にも言及されており、肺サーファクタントの分泌を促すことで、限定的ではあるが前回の薬の開発で行おうとしていたことが実現できる可能性が出てきた。院内感染などの対策のひとつとして利用できると良いのだが、こちらもやはり専門家に確認しないことには、最悪の場合逆効果となる可能性もあるため、素人判断は危険である。
肺サーファクタントがエンベロープに吸着するケースを追加。
確認すべき内容に③を追加。
肺サーファクタントの過剰分泌の問題について記載。

【2020/04/22追記】
以下のリンクで、肺サーファクタントの成分がインフルエンザA（H1N1）pdm09に高い親和性で結合し、組織培養において感染細胞から非感染細胞へのウイルスの拡散を阻害することが示されている。また、マウスに1000プラーク形成単位（pfu）の典型的な致死量の(H1N1)pdm09を投与した場合の結果には驚かされる。
臨床で確認されたデータではないので、必ずしも人の体で同じことが起こっているとは言えないとは思うが、インフルエンザAウィルスもエンベロープを持つウィルスであり、インフルエンザAウィルスと新型コロナウィルスのエンベロープの由来（例えば細胞膜由来など）が同じであれば、同様の現象が起こる可能性を多少は考慮しても良いものなのだろうか？
https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/31882535

【2020/04/25追記】
幸いなことに、専門家（岩手県）の方の意見を伺うことができた。
肺サーファクタントは、通常の状態であればウィルスに対するバリアの役割を果たしている可能性（エビデンスがないので、あくまで仮説であることに注意して頂きたい）はあるが、気道上皮細胞などで感染が起こり、炎症が起こると、血清成分の染み出しが起こり、それが肺胞に流れ込んだ場合、肺サーファクタントの（表面張力に対する）機能を破壊するため、少なくともそのケースでは同じように肺サーファクタントはバリアの機能も果たせないであろうと。（つまり肺サーファクタントの分泌促進には、この件に対して意味がない可能性が高い）
このような時期にもかかわらず、ご対応いただいたことに感謝を申し上げたい。

今回のケースでは、私は血清成分の染み出しにより肺サーファクタントの機能が（アルブミンなどと結合することにより）破壊されるという情報を得ていたにも関わらず、それが気道から流れ込むパターンをイメージできていなかった。

以下は、私の考察であるため、少し強引な仮説になるがご容赦頂きたい。

肺サーファクタントがバリアの機能を果たしている前提では、そのままの機能を維持するには、炎症による血清成分を肺胞に流入させないことが重要でありそうである。

例えば前回考えた薬でも、それが可能であるように思われる。

ただし、以下の考慮は必要となるだろう。

・その薬そのものが炎症を引き起こさないこと（つまり細胞膜にダメージを与えることは許容されない可能性が高い）

・エンベロープを破壊されたウィルスが炎症を引き起こさないこと（感染前にエンベロープを破壊できる場合は、ウィルスの量が少ないため、例え炎症を起こすとしても、こちらの条件は無視できる可能性はあるかと思う）

肺サーファクタントの分泌云々は、少なくともこれが達成できている状態でないと考える意味がないようである。

また、今回情報が補完されたことにより、１パターンに過ぎないが、無症候感染から肺胞上皮細胞への感染まで、仮説に連続性を持たせることができたので、それに対してどういったアプローチが可能かを検討しようと思う。

新型コロナウィルス、パンデミックを一気に終息させるレベルで有効な薬を考える

前回、新型コロナウィルスが無症候の状態で他者に感染させる仕組みを考えた。
この過程が正しいとした場合、どのような薬があればパンデミックを一気に終息させることができるだろうか？

まず、ワクチンが開発されて実用化されれば、パンデミックは終息するだろう。
課題としては、以下のようなものがあるだろうか
①世界中に行き渡らせるための量産体制をどのように構築するか
②新型コロナウィルスの変異に対して包括的に効果があるか
③抗体依存性感染増強（ADE）など、副作用の問題はないか
①に対しては、欧米が多大な投資を行っているというニュースなどが簡単に検索でき、
③に対しては、実用化に至るまでの段階で可能性を減らしていくことになるだろう。
②に関しては、検証の段階で各地からウィルスを収集し、効果の検証を実施するのではないだろうか。

それ以外に例えば、自然免疫の増強でウィルスの侵入を食い止め、同時に血漿療法でウィルスを攻撃しすれば、感染期間を一気に短縮できるかもしれない。
ただし、この場合何らかの方法で感染を検知しなければ血漿療法を始められず、無症候で感染を広げるということはなくならないかもしれない。（血漿療法が既に予防的に利用できる、もしくは利用できるようになればこの問題をなくすことができると考えられる）
次に、ウィルスは常に変異を繰り返しているため、それでも同じ抗体が同じ効果を発揮し続けることができるかという問題である。これはもし同じ効果を発揮しないとなった場合には、何かそれを補う手段が必要になるが、例えばもっと技術を前に進めて、ウィルスの遺伝子からウィルスの異変までを予測し、必要なバリエーションの抗体をデザイン、精製、投与できるようになることで解決できるのではないだろうが。
上記の想定は、私の不勉強もあり、正確性を欠いている可能性があることをご留意頂きたい。（ご指摘いただければ、修正いたします）

さて、カルボシステインという薬をご存じだろうか？
Wikipediaでは「喀痰の粘稠度(ねんちゅうど)を下げ、その排出を容易にする。」とある。私はこれを粘膜から分泌される粘液を変質させていると理解しているのだが、あっているだろうか？
薬で粘液を変質させることができるなら、粘液にウィルスのエンベロープを破壊する性質を付与することはできないだろうか？
つまり、自然免疫がウィルスの侵入を粘膜で食い止めている間、粘膜表面の細胞で増殖したウィルスが細胞から出てきたところで、粘液によりエンベロープを破壊し不活化するのである。
ボウフラの湧いている水たまりの上に、蚊取り線香の煙を充満させておくようなものと言えば、少しはイメージしやすくなるのだろうか。
このタイプの薬であれば、予防としてあらかじめ服用しておくことができるように創薬することはできるのではないだろうか。
この方式だと、外の世界から侵入しようとやってくるウィルス、粘膜表面の細胞で増殖したウィルス、どちらにも対応が可能であるため、必然外へ出ていき他者へ感染するウィルスも激減すると考えられる。
なお、粘膜に障害があり粘液にむらがありそこからウィルスの侵入を許したり、健康でも粘液による破壊を免れて粘膜に感染するウィルスは０ではないはずなので、過信は禁物である。
また、抗生物質における耐性菌のように、ウィルスが何らかの耐性を持ちエンベロープの破壊を免れたり、エンベロープを破壊されても活性を維持し続けるようになる可能性は当然考えておかねばならず、例えこの薬が著効したとしても、他の薬の開発や検証は続けなければならない。バックアッププランを充実させておくことは重要である。

【2020/04/10 追記】
また、粘膜は肺胞にはないようなので、この方法で対応できるのは気管支までであると考えた方が良いだろう。カルボシステインが「喀痰の粘稠度(ねんちゅうど)を下げ、その排出を容易にする。」ということなので、それと同じであれば喀痰が肺胞にもあることを考えると問題ないのかもしれないが。
肺胞における、新型コロナウィルスに対する防御方法については、次回考察する。

ただ、ウィルスのエンベロープは、こちらもWikipediaによると「エンベロープは、ウイルスが感染した細胞内で増殖し、そこから細胞外に出る際に細胞膜あるいは核膜などの生体膜を被ったまま出芽することによって獲得されるものである。」とあり、[ウィルスのエンベロープを破壊する性質]≒[細胞の細胞膜を傷つける性質]であり、薬にするためには以下のようないずれかの対応が必要となるだろう。
①ウィルスのエンベロープを破壊するのに十分な薬の強度を見極め、薬が過剰な破壊力を持たないようにコントロールする
②何らかの方法でウィルスのエンベロープにしか作用しないように細工をする（例えば、細胞の大きさに比べ、ウィルスがはるかに小さいことを利用して、ウィルスのサイズの球形の脂質二重層を検知して働くようにしておくなど）

創薬には上記のような課題があるものの、逆にエンベロープが感染した細胞由来であるということは、ウィルスが変異を繰り返しても、エンベロープはその影響を０とは言えないまでもほぼ受けないということであり、ウィルスの変異に対するもぐらたたきのような対応からは開放されるのでないだろうか？

また、今のところ私の勝手な妄想だが、この薬には以下のような特徴があると考えられ、パンデミックのような状況での利用にも耐えるのではないだろうか。
・錠剤化できるため、保管・輸送が容易
・今まさにウィルスに高濃度で暴露されているような状況・空間であっても、取り扱いに注意する必要がなくすぐに利用可能
・量産を行いやすい（生成方法さえ確立してしまえば、恐らくかなりの数の製薬会社で製造が可能）
・製造コストが高くならないため、薬価を低く設定できる
・最前線で戦う医療スタッフにも予防のために必要とされる薬であるため、一般の臨床試験とは比較にならないほど的確なフィードバックを得られる

当然、安全な創薬のために、臨床試験に至るまでに多くのステップが必要になるはずなので、それは抜かりなくクリアして頂きたいが、並列で評価できるものは並列化し、なるべく期間を短縮するということも検討して頂きたい。

なお、この薬は、治療に用いるという用途では、粘膜に付着しているウィルスを不活化する、外に吐き出されるウィルスを減少させるという効果は期待できるが、内部に侵入したウィルスには無力であることに、くれぐれも留意頂きたい。

対して、この薬は、医療従事者、介護従事者がウィルスに暴露される可能性がある場合、もしくはウィルスを他者に感染させてしまう可能性を下げる必要がある場合に、予防的に用いることができると考えている。
また、パンデミック、エピデミックにおいては、外出を要する者が、予防的にこの薬を服用することで、パンデミック、エピデミックを一気に終息させることができるのではないかとも考えている。
これらの用途には、前回の仮説か正しいか否かに関わらず使用できるはずだ。

ここでまた注意事項となるが、この薬はあくまで粘液があることで効果を示すことを想定するものであり、粘液が乾燥するような環境では十分な効果が得られない可能性がある。このため、薬のみで十分だと考えるのではなく、マスクなどと併用し（マスクの場合は、マスクそのもののウィルスに対する効果に加え、マスクによる保湿効果による粘液のうるおいの維持が期待できる）、相乗効果でウィルスと向き合うということを考えて頂きたい。

いかがだろうか？
この薬は本職の医療関係者から見て、実現の可能性のあるものに映っているだろうか？
また現在検討されている、様々な薬や手段があったとしても、この薬は有用であると考えられるだろうか？
一般の方にとっては、お騒がせして申し訳ないが、この薬はまだ実在せず、私が夢の薬（つまり効果も何もかもが妄想）の話をしているだけとご理解いただきたい。

新型コロナウィルス、無症候の状態で他者に感染させる仕組みを考える

どういうことが起これば無症候の状態で他者に感染させるということが起こるだろうか、ということを考えてみた。

あくまで一つの可能性だが、このウィルスに感染して無症候の状態というのは、体の中の何かがウィルスを駆除しきるということはできないものの、何か堤防（あくまでイメージ）のように働き、ウィルスの侵入（あくまで例え）を防いでいる状態というのが考えられるのではないだろうか？
そして、他者に感染させるというのは、ウィルスが堤防の外側（あくまでイメージ。ウィルスが自己増殖できるという意味ではないので注意。恐らく粘膜における、上皮や神経細胞のアポトーシスと再生が繰り返されるのではないだろうか）で増殖し、それが外の環境にばらまかれていると考えると辻褄が合うような気がするのだがどうだろうか？

もし、堤防（あくまでイメージ）のようなものがあるとしたならば、その役割をする可能性のあるものの候補筆頭は、自然免疫（のうちのどれか、もしくは複合的な働き）ではないだろうか。
つまり、無症候の感染者の体では、まず自然免疫がウィルスの侵入を食い止め、獲得免疫ができた段階でウィルスを駆逐していき、自然治癒するという過程をたどるのではないか。
そして、どれ程ウィルスが増殖したか、どの場所で増殖したかで、クラスター感染が起こるかどうかが変わってくるのではないか。（増殖場所によっては検体にウィルスが付着せず、PCRで検知できない可能性があるのではないか）

上記の仮定が正しい場合、このウィルス感染症は自然免疫力を高めることにより、重症化率を下げることが可能になる特性を持つ可能性が出てくる。
重症化後に自然免疫力を高めることが有効かどうかは、ウィルス侵入後に自然免疫がウィルスを押し返す（あくまでイメージ）ような働きをするのかどうかで変わってくると思われるので、仮説を検証するにあたり、そういった見極めも必要だろう。

また、ウィルスの侵入を許すケースとしては、少なくとも以下のようなパターン（あくまで素人考え）があることが想定されるため、それぞれの状況に応じた治療計画が必要になってくるかと思われる。
・ウィルスの増殖や年齢による自然免疫力の低下などにより、堤防の高さ（あくまでイメージ）が足りず、ウィルスの侵入を許すケース
・基礎疾患などによって、堤防に決壊箇所（あくまでイメージ）があり、そこからウィルスの侵入を許すケース

また、感染の状況（ウィルス侵入前／侵入後など）で、薬の効き方が変わってくる可能性も考えられ、留意が必要となるかもしれない。

どうだろうか。
この仮説は本職の医療関係者から見て、基礎研究や臨床試験で仮説を確認すべき内容となっているだろうか？
また治療計画をたてるにあたり、今の手探りの状況から、可能性として考慮するに値する参考情報となっているだろうか？
一般の方にとっては、この話はまだ検証されておらず、私の妄想レベルの話なので、信ぴょう性については、必ず専門家の意見を聞いて判断して頂きたい。

【2020/04/22追記】
以下のリンクでは、自然免疫の重要性がバリア的に働く仕組みを含め解説されており、興味深く読ませて頂いた。
http://journal.kansensho.or.jp/Disp?pdf=0800050463.pdf

【2020/04/28追記】
以下のドキュメントに「無症候性の SARS 感染者は粘膜上皮のコロニー形成を起こしやすい傾向にあった」との記載あり。
http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200409_5.pdf

新型コロナウィルスクラスター対策班のクラスター追跡力の強化について

新型コロナウィルスクラスター対策班が見えないクラスターの追跡に苦戦を強いられているという話を耳にしました。
現状の体制をよく知らずにする発言であるため、的外れな内容となっている可能性があります。その場合は、どうかご容赦ください。

積極的疫学調査において、警察庁、警視庁との連携は既に実施されておられますでしょうか？
積極的疫学調査を行う感染症があるたびに毎回警察庁、警視庁と連携するというのは問題があるかもしれませんが、今回の新型コロナウィルスの拡大における積極的疫学調査では、感染の拡大状況、感染経路が不明な感染者の数、現状のクラスター対策班のキャパシティから、警察庁、警視庁との連携を現実的に見据える必要がある段階になっているのではないかと愚考しているのですがいかがでしょうか？
また、日本の治安を維持する警察庁、警視庁の立場としても、現在の感染拡大は治安の悪化を招く懸念から、重大事案となってきているのではないでしょうか？
今後感染拡大の勢いを抑え込むために緊急事態宣言がなされ、それでも事態が悪化し続ければロックダウン（法整備は必要でしょうが）に移行すれば、警察組織として取り締まりという形での治安維持活動を行わなければならなくなると思いますが、それより前の段階でクラスター対策に協力することで感染拡大を抑え込むことができるならば、より平和的な治安維持活動と言うことができると思いますし、経済へのダメージもロックダウンしてしまう場合に比べ、はるかに小さくなるのではないかと考えるのですがいかがでしょうか？

もし警察庁、警視庁の力を借りることができるならば、彼らは犯罪捜査のプロフェッショナルを大勢かかえているため、積極的疫学調査で行動履歴を追うことにかけては、非常に頼もしい助っ人となるはずです。それがたとえ日本全国にまたがったとしても。
また、携帯・スマートフォンの位置情報から行動履歴を追う際にも、全てのキャリアを横断して追跡することができるのも、彼らだけだと思います。キャリアを横断して追跡する必要があるのは、感染者と濃厚接触者の持つ携帯・スマートフォンのキャリアが異なることがあり得るためです。

当然のことながら、これらのことを行うには法的制限があり、現在の法律では対応できないのではないかと思います。
そのためこれを実現するためには、可及的速やかに国会で法改正を審議し、法案を可決成立させる必要があると考えています。
しかしながら、無制限にこれらのことを可能とするのは、人権などの観点から十分な時間をかけて審議すべき問題となってくるため、今すぐ審議できる内容ではなくなってしまうでしょう。
法案をすぐに可決成立させるためには、恐らく、「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律」における「積極的疫学調査」において、感染者と濃厚接触者の行動履歴の作成の目的に限り、厚生労働大臣の要請によりこれらの権限を開放するといったあたりを落としどころとするなど、目的に対して開放する権限をぎりぎりまで絞り込む必要があるでしょう。

これらは早急に検討しなければならないものと愚考いたしましたため、ここに記述させていただきました。

クラスター対策班の皆様におかれましては、非常に限られたリソースの中、最大効率で感染拡大を抑えて頂いていること、感謝申し上げます。
私の提案はその努力に水を差す側面もあるかと思います。
しかしながら、皆様が今対峙しているのは、間違いなく国難であり、同時に世界の危機でもあります。もし感染爆発を許容してしまった場合、今の状態とは比較にならない甚大な被害となることは、想像に難くありません。また、諸外国にとっても、この手法には限界があり、採用すべきではないという印象を与えてしまう可能性があるのではないでしょうか？逆に持ちこたえることができたならば、日本における被害を最小化できることに加え、ロックダウンで感染拡大を抑え込んだ国々が、ロックダウン解除後に感染拡大を抑え込むためにこの知見を利用できる可能性が出てきますし、この手法の応用で早期に貿易・国際交流を正常化・活発化することができるかもしれません。
そのため、皆様は新型コロナウィルスの感染拡大が落ち着くまでの間、このクラスター対策という手法が、この感染症の拡大防止に必要不可欠な手法であるということを証明し続けなければなりません。リソースの枯渇や探索手法の不整備で感染爆発を許してしまってはなりません。
警察組織の参画によって一時混乱することも出てくることも予想されますが、彼らは間違いなく行動分析にかけてはエキスパートですし、今までクラスター対策班で見えていなかった知見も提供してくれることと思います。
また、医療関係者でしかできないこと、警察組織でしかできないことがそれぞれあると思いますので、今この状況では特に情報連携が奏功することも多々あるかと思います。
見えないクラスターは、無症候性感染者が関与している可能性があり、その場合警察組織が関与しても意味がないんじゃないかという懸念もあるかとは思いますが、警察組織であれば恐らく別のアプローチでそこをつぶしていけるのではないかと考えております。
パーソナルデータの活用の問題については、スタッフを警察のチームに組み入れてもらうことで、データ管理の問題をクラスター対策班で考える必要がなくなり、分析に集中することができるようになるかと思います。
どうかご検討ください。

内閣総理大臣並びに内閣の皆様におかれましては、大変不躾なお願いではございますが、そもそもこういった連携が組織として可能なのか、警察の組織力を動員してクラスターの追跡を行った場合に追跡力はどの程度向上するのか、警察とクラスター対策班の連携や担当の分担はどのようにするのが効率的なのかといったことを関係省庁と連携してご検討いただけませんでしょうか？時間がありませんので、まず立法を優先して、行動履歴を追うことに長けた専門の捜査官（サイバーとリアルそれぞれ）が、クラスター対策班に参加してクラスター分析に必要となる情報を把握し、そこから警察組織に情報を伝搬させてクラスター対策班に連携する形で情報収集を行うといった流れが自然かもしれません。

また、国会議員の皆様におかれましては、新型コロナウィルスの感染拡大が落ち着くまでは、このような急を要する審議が何度もあるかと思いますので、それにご対応いただける体制づくりをお願い致したく、何卒よろしくお願い申し上げます。
何かある度にではなく、まとめて審議すべきとのお話はあるかと思いますが、本当に必要になったその時が、決めるべき内容や課すべき制限が明確であるために、必要とされる内容に最も即した議論ができ、すぐに合意がとれるのではないかと考えております。必要なものを必要なところにすぐに届ける必要がある緊急時には、この方式の方がよいかと考えておりますが、いかがでしょうか？
もちろん、審議中、長期的に議論しなければならないと判断された場合には、この限りではありません。もし可能なら、どういう内容なら即時合意ができるのか、その内容を示して頂き、できる限り即時合意を目指して頂けるとありがたいです。
また、法を施行する中で出てくる課題は必ずあるかと思いますので、適宜国会で審議を行い、修正を加えていただけると、課題への対応が迅速化できるかと思います。
大変お手数をお掛けしてしまい申し訳ございませんが、新型コロナウィルスの感染拡大が落ち着くまでの間、これらの対応をお願いいたしたく、伏してお願い申し上げます。

国民の皆様（私もそうですが）におかれましては、新型コロナウィルスの感染拡大が落ち着くまでは、情報収集に努めていただき、必要であれば議論し、よく考えたうえで、今自分が何をすべきか、何をしてはいけないかを判断し、行動して頂けますようお願い申し上げます。
なお、インターネット上（恐らく、SMSや突然かかってくる電話などでも）では、出所不明の怪情報が散見されます。これらの真偽を判断する助けとなる情報が、警視庁、警察庁、厚生労働省、各自治体のホームページにあると思いますので、必ずチェックするようにしてください。
例えば、今回の私の提案について、それが今本当に必要なのか（私は今の状況ならこの提案のようなことをしたほうがいいのではないかと思っておりますが）、またほかの方法はないのかなどを考えるにあたり、以下のリンクにある情報（URLの01の部分を02、03と変更していくと第２回、第３回とみることができます）などを確認してから再度考えていただくと、ただこの提案を読んだだけの状態より、より深い考察をしていただけるのではないかと思います。（こちらのリンクは、これまでのインフルエンザの流行に対して行われてきたことが、いろんな方の視点で書かれております）
http://www.cas.go.jp/jp/influenza/kako_01.html

新型コロナウィルス対策に免疫力を高める可能性のある薬の調査方法案

新型コロナウィルスへの対応を検討するにあたり、以下の調査により有効な薬を発見する手がかりを得ることができる可能性が考えられるため、僭越ながらここに記載いたします。
新型コロナウィルス感染症では、軽症時から重症化するまでに時間があることから、重症時に投与できる薬ではなく、軽症の段階で投与することで、重症化させない、もしくは重症化を遅らせることができる薬の発見でも、現在の状況をかなり改善できるのではないかと考えております。
また本調査は、データさえあれば、現在多忙を極める状況の方々の手を煩わせることなく実施が可能であるため、並列実行性にも優れており、本命とはならないまでも実施しておいて損はない調査であると考えております。

目的：免疫力を高める可能性のある薬の調査

ここで言う免疫力とは、”新型コロナウイルスに感染しない対策の1つとして、「十分な睡眠とバランスのよい食事を心がけ、免疫力を高めましょう」”という際の「免疫力」と同等であり、この「免疫力」を補完する可能性がある薬を調査すると認識して頂ければ、認識として齟齬がないかと思います。
この調査の内容を簡単に言うと、何らかの病気のために特定の薬を処方され始めた人たちが、例えばその後風邪をひきにくくなったら、それはその薬がその人たちの「免疫力」を高めている可能性があるんじゃないかということで、そういう薬を探そうという試みです。

新型コロナウィルスに対し、人の免疫機能が有効であるという前提（自然治癒するということは有効と考えて良いと思いますが）とはなりますが、以下の調査により免疫機能を高める可能性のある薬がないか調査できるのではないかと考えております。（この方法では、今現在臨床試験が進められている薬のような、直接的に新型コロナウィルスの活動に干渉するような、重症患者に投与できる薬の発見は難しいのですが、色々な可能性を探るための一手としてこの方法を考えました。そのため、目的の薬が発見以外にも、何か医療に従事する方の気づきにつながる情報を導き出すこともできるのではないかと考えております）（ところで免疫増強薬としてイノシンプラノベクスというものが既にあるようなのですが、尿酸値の上昇など懸念はあるかと思いますが、こちらは新型コロナウィルスに有効である可能性はあるのでしょうか？）
今回の目標は、新型コロナウィルスの初期段階に投与可能な薬を探し出すことにあります。免疫力を高めるという点にフォーカスすることで、風邪でもインフルエンザでも新型コロナウィルスでも投与可能という薬を見出すことができれば、それがベスト（インフルエンザや、新型コロナウィルスの陽性反応が出なくても処方を判断できると思うので）ではないかと考えております。そこに至るためには本検証に加え、追加で検証が必要となってくると思いますが、どの薬を検証の対象とするかを決めるために、本検証が役に立つのではないかと考えております。
なお、私は医者でもなければ医療関係者でもない（私は一介のデータベースエンジニアです）ため、本調査実施に当たっては、必ず医療の専門家の観点で調査の妥当性をご確認ください。

検証手順
その１　健康保険利用のデータベースから以下の抽出条件で以下の情報を抽出する
※「健康保険利用のデータベース」は、既に厚生労働省より「医療保険医療費データベース」など、情報を集計し公開されているデータもあるため、情報の管理や抽象化、利用目的などの諸条件が整えば、少なくとも厚生労働省内部では検証に利用可能なデータなのではないかと考えている。

抽出条件
・個人に紐づく情報であること。（家族の情報が混ざってしまう場合には、抽出対象から除外する）
・長期にわたり定期的に処方が必要な薬が処方されていること。（これに該当しないデータを含めると、たとえ病気であっても病院に行かない方などのノイズが無視できないレベルで含まれる可能性を懸念しているため）

抽出する情報（その他の情報は、今回は簡単化のため無視する）
①保険番号（もとの番号が引き出せないように、新たにシーケンシャルな番号を割り当てる。保険番号が変わった場合に同一個人が紐づけられれば同一番号を割り当てた方が良いが、今回の検証は急ぎであり、また保険番号の異なる同一人物を別人と扱っても大きな問題とはならないと考えられるため、この対応は必須ではない）
②年齢
③性別（生理学上の性別）
④受診日（処方された日付）定期的に通院が必要な薬が処方される以前の情報はひとまず取り除く（後に処方前後の変化をみるために利用する可能性がある）
⑤受診地域（グループ内での特徴の分布に地域差が見られるかどうかの確認、および地域差が見られる場合にクループ分けの条件に地域を加えるために利用する）
⑥処方された薬（同一日の処方でも薬の種類ごとに１レコードとする）
⑦処方量（処方べき薬の量を判断するための参考情報）

その２　その１で抽出した情報をもとに、データを以下の条件で個人のクループ分けを行う
①年齢（ひとまずは10年単位。詳細にみる必要が出た場合に詳細化して利用する）
②性別
③処方された薬（定期的に通院が必要な薬を処方されている個人ごとに分類する。定期的に通院が必要な薬を複数処方されている場合には、その個人は複数のグループに所属する（定期的に通院が必要な薬の処方期間がずれる場合には、それぞれの処方期間がその薬のグループに属する期間となる）。後に、複数のグループに所属する個人を除いて差を比較すると新たな知見を得られる可能性あり）

その３　それぞれのグループから、グループごとの一定期間あたりの風邪の罹患率、罹患頻度、罹患期間を確認する
（外来の場合には１度通院すれば最低罹患期間を５日とし、風邪が治癒するまでに通院した期間を罹患期間とする）風邪の罹患は処方された薬から判断する。
（一般的な病気として風邪を選択しているが、他に妥当な病気があればそれに変更して検証していただいて構わない）
なお、罹患率、罹患頻度、罹患期間の平均値は、両極端の値は捨てて、分布の中央付近で平均を取ったものを使用する。（薬によって、極端に風邪をひきやすくなるものが含まれる可能性があるため、両極端は平均値を出すためには使用しない）

その４　上記の結果から、有意な差が認められるグループ（母数が少ない場合には追加の検討が必要）の薬を免疫力を高める可能性のある薬とし、免疫力を高める可能性のある有効成分を検証、特定した後、新型コロナウィルスに関わる医療現場で実証を進める
なお、本検証で得られた免疫力を高める可能性のある薬は、以下の観点について追加で考察・検証を行う必要があるため、留意されたし。
・風邪に対する免疫力を検証したが、新型コロナウィルスに対しても免疫力を高める効果があるか
・新型コロナウィルスに対し、重症となる前に免疫力が高まるか（長期処方される薬を検証の対象としているため、免疫力が高まるまで時間がかかる可能性がある）
・新型コロナウィルスに罹患した患者に投与できる有効成分を抽出できるか
（特定した有効成分によっては、そのまま医療現場で利用できない可能性があることに注意。その場合は、医療現場で利用できる有効成分にできないか検討することが必要になるが、時間がかかる作業になると想定されるため、次に有効と考えられるグループの有効成分の利用を検討する）
・サイトカインストームのリスクに変化（増加/減少）はあるか

その５　日本の医療現場で効果が確認され次第、その薬の世界展開をWHOに打診する
このため、対象の薬は特許が切れているか、そもそも特許がないものが望ましい。（そうでないと薬の浸透が遅れて被害を最小化できないことが懸念される）

注意点：情報を取り扱うにあたり、以下の点を考慮し対応を行うこと。
・厚生労働省の健康保険利用のデータベースからデータを抽出する（シーケンシャル番号を採番する）作業は、個人情報を取り扱う際に必要な措置を講じるとともに、極力少人数で行う。（可能なら１人で実施することが望ましい）
・抽出後データも、誰という個人は特定できないものの、個人に紐づくデータであることに変わりはないため、取り扱いを厳重にし、外部への流出がないように措置を講じる。
・個人のグループ分けを行った際に、グループの母数が100以上となったグループのみ結果を公表してもよい。100未満のグループは結果は公表しない。（すべての年齢の合算、男女の合算などで100以上にできる場合には、その単位で公表してもよい）
・実施にあたっては、厚生労働省の担当官の承認および、内閣もしくは国会の承認を得る必要がある可能性があるので、必要な承認を確認し承認を得ること。
・恐らく同一（もしくは近しい）となるであろうソースとして、「医療保険データベース」というものが既にあり「医療保険医療費データベース」（https://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/iryouhoken14/）などが既に公開されている。

なお、この検証方法は本検証に限らず、既存の長期服用の薬の異なる側面を探ることができるため、今後は医療関係者や医学生が利用できるシステムとして整備しておくことが望ましいと考えている。
それにより、既存の薬を活用できる幅が広がり、医学の発展、医療費の圧縮にも貢献するのではないかと考えている。

以上。